Výskumníci identifikovali cieľ génovej terapie, ktorý by mohol potenciálne spomaliť vývoj a progresiu degeneratívnych ochorení.
V novom článku publikovanom výskumníci z Kalifornskej univerzity v Santa Barbare odhaľujú nové spojenie medzi iónovým transportným proteínom ZIP7 a bunkovým proteazómom, ktorý degraduje nesprávne poskladané proteíny. Tento odkaz ponúka sľubný cieľ na liečbu rôznych degeneratívnych ochorení spôsobených nesprávnym skladaním proteínov.
ZIP7 a Mobilná mobilita
Montellovo laboratórium 35 rokov študovalo Zoznam e-mailov v odvetví pohyb buniek vo vaječníkoch ovocných mušiek. „Štúdiom základnej bunkovej biológie vo vaječníkoch ovocných mušiek sme narazili na spôsob, ako zabrániť neurodegenerácii, a myslíme si, že to má potenciálne využitie pri liečbe niektorých ľudských chorôb,“ povedala vedúca autorka Denise Montell, profesorka Duggan a významná profesorka na oddelení. molekulárnej, bunkovej a vývojovej biológie. “Pohyb buniek je základom embryonálneho vývoja, riadi hojenie rán a prispieva k metastázovaniu nádoru,” vysvetlila. “Takže je to skutočne základné správanie buniek, ktoré chceme do hĺbky pochopiť.”
Proteín ZIP7 prenáša ióny zinku do bunky. Tieto ióny sú v cytoplazme mimoriadne zriedkavé, ale hojne sa vyskytujú v proteínoch, kde často tvoria súčasť architektúry a katalyzujú chemické reakcie. “ZIP7 sa zachováva v evolúcii od rastlín cez kvasinky až po muchy až po ľudí,” povedal Montell. “Takže to robí niečo naozaj zásadné, pretože to existuje už naozaj dlho.”
ZIP7 je tiež jediným transportérom zinku
ktorý sa nachádza v endoplazmatickom retikule, čo je membránová štruktúra, kde bunka vytvára proteíny určené pre vonkajšiu membránu bunky alebo na vylučovanie z bunky. Približne tretina našich bielkovín sa vyrába tu.
Ak je ZIP7 naším protagonistom, témou štúdie sú nesprávne poskladané proteíny a ich likvidácia. V prípade bielkovín funkcia nasleduje formu. Nestačí mať správne ingrediencie, proteín sa musí správne zložiť, aby správne fungoval. Nesprávne poskladané proteíny sú zodpovedné za množstvo chorôb a porúch.
Ale bielkoviny sa niekedy zle poskladajú aj v zdravej bunke. Našťastie bunky majú systém kontroly kvality, ktorý sa s touto eventualitou vysporiada. Ak je chyba malá, bunka sa ju môže pokúsiť zložiť znova. V opačnom prípade označí zle poskladanú molekulu malým proteínom nazývaným ubikvitín a pošle ju z endoplazmatického retikula (ER) na recykláciu.
V cytoplazme čakajú štruktúry nazývané proteazómy, „odpadky“ bunky. “Doslova žuje bielkoviny na malé kúsky, ktoré sa potom dajú recyklovať,” povedal Montell.
“Ale ak je likvidácia odpadu preťažená – niekto tam dá príliš veľa šupiek zo zemiakov – potom bunka zažije stres z ER.” To spúšťa reakciu, ktorá spomaľuje syntézu bielkovín (zastavuje našu prípravu zemiakov) a produkuje viac proteazómov, takže systém môže vyčistiť nahromadené množstvo odpadu. Ak toto všetko zlyhá, bunka podstúpi programovanú smrť.
Podrobnosti a zistenia štúdie
Spoluvedúci autor Xiaoran Guo, Montellov company information cweb bývalý Ph.D. študent, videl, že strata ZIP7 spôsobila ER stres vo vaječníku ovocnej mušky. A tak sa rozhodla zistiť, či tento stres bol dôvodom, prečo bunky stratili svoju pohyblivosť. Vyvolanie ER stresu s iným chybne zloženým proteínom tiež narušilo migráciu buniek.
Keď Guo nadmerne exprimoval ZIP7 v týchto bunkách, nevybavené nesprávne zložené proteíny zmizli, stres ER zmizol a bunky znovu získali svoju mobilitu. “Bol som taký prekvapený, že som si musel položiť otázku, či som urobil všetko správne,” povedal Guo. “Ak to bolo skutočné, iba ZIP7 sám o sebe musí byť veľmi účinný pri riešení ER stresu.”
A čo viac, nesprávne poskladaný proteín, ktorý použila, nazývaný rodopsín, neobsahuje vo svojej štruktúre žiadny zinok. To viedlo Gua k podozreniu, že ZIP7 musí byť niekde zapojený do degradačnej cesty. Spoluvedúci autor a kolega doktorand Morgan Mutch použil liek na blokovanie proteazómu pred degradáciou nesprávne poskladaného rodopsínu a zistil, že to negovalo priaznivý účinok ZIP7. Dospela k záveru, že ZIP7 musí niekde pôsobiť skôr, ako proteazóm žmolí nesprávne poskladaný proteín.
Autori vytvorili štyri modifikované gény ZIP7 : dve mutácie narušili schopnosť proteínu prenášať zinok, zatiaľ čo ďalšie dve to ponechali nezmenené. Zistili, že transport zinku bol rozhodujúci pri znižovaní stresu ER.
Terapeutické dôsledky
Výsledky naznačujú, že nadmerná expresia ZIP7 by mohla tvoriť základ pre liečbu rôznych chorôb. Napríklad nesprávne poskladaný rodopsín spôsobuje retinitis pigmentosa, vrodené oslepujúce ochorenie, ktoré sa v súčasnosti nedá liečiť. Vedci už majú kmeň ovocných mušiek s mutáciou, ktorá spôsobuje podobnú chorobu, takže tím v týchto muchách nadmerne exprimoval gén ZIP7 , aby zistil, čo sa stane.
Montellovo laboratórium teraz spolupracuje s profesorom Dennisom Cleggom, tiež z UC Santa Barbara, na ďalšom skúmaní účinku ZIP7 na ľudské retinálne organoidy, tkanivové kultúry, ktoré nesú mutáciu, ktorá spôsobuje retinitis pigmentosa. Tento projekt bol pôvodne financovaný Národným inštitútom pre všeobecné lekárske vedy. Nasledujúce tri roky bude podporovaná grantom 900 000 dolárov od Nadácie Fighting Blindness, takže Montell, Clegg a ich kolegovia môžu otestovať hypotézu, že génová terapia ZIP7 zabráni slepote u pacientov s retinitis pigmentosa.
A čo viac, kapacita proteazómu s pribúdajúcim vekom klesá, čo prispieva k mnohým klasickým príznakom starnutia a zvyšuje pravdepodobnosť degeneratívnych ochorení súvisiacich s vekom. Terapie zamerané na ZIP7 by tiež mohli potenciálne spomaliť vývoj alebo progresiu týchto ochorení. Už priniesli sľubné výsledky predlžujúce životnosť ovocných mušiek.
“Toto je dieťa z plagátu pre základný výskum buy leads poháňaný zvedavosťou,” povedal Montell. “Len niečo študujete, pretože je to skvelé, sledujete údaje a nakoniec objavíte niečo, čo ste nikdy nechceli študovať, možno dokonca liek na viaceré choroby.”
